第14期　基因改造專題

 二十一世紀生命科學的展望


 國立臺灣師範大學生物系教授 曾哲明


 　　每一個新生命的誕生，總是充滿著驚喜，使得人類對於生命現象，似乎是永無止境的探索。二十世紀生物學的研究，為人類社會與生活的環境，帶來前所未有的衝擊；邁向二十一世紀，預期生命科學的研究，將更是精彩絕倫、歎為觀止。


 　　十九世紀中業，達爾文發表了他對物種起源的看法，將生物學從宗教思想的禁錮中解放出來，於是一系列化石的證據，勾勒了生命演化的腳步。百餘年來，科學家並未停下腳步，由於不斷的發現新證據，使生命的起源推向38億年前，而能行光合作用的細胞，也可能在25億到30億年前，即生活在地球上；就在1999年，科學家從中國的雲南昆明附近，更發現了可能生活在5億3千萬年前的脊椎動物祖先? 海口蟲（Haikouella）。近年來，利用分子生物技釦Q用分子生物技術，科學家以各種生物的DNA分子結構相互比較，推測出生物間的演化順序及親源關係，透過遺傳物質的變異程度，更精確的判斷物種演變的過程。可預見演化學仍將是二十一世重要的生物學門。


 　　隨著人類對地球環境變遷的重視，生態環境的保護及物種歧異度的維持，也將是二十一世紀生物學的重要課題。大氣中的CO2含量就是個最明顯的例子。科學家發現現在大氣中的CO2含量與工業革命前相較，多了近30%，CO2所帶來的溫室效應，可能嚴重影響地球上的生物生存環境，故世界各國在二十世紀即將結束之前（1997年），於日本京都達成協議，希望在公元2010年時，能使CO2排放量比1990年減少5% 。預計在2010年時世界總人口數將逼近70億，其中約80%將是開發中國家的居民，故邁向二十一世紀的今天，生物學家勢必要針對生態環境與農業改革，注入更多的心力。


 　　二十一世紀生物學的重點學門之一，為腦神經生理學。從複雜的腦部構造，到神經傳導的分子機制，還有很大的研究空間空間。二十世紀末，科學家利用核磁共振等尖端儀器，獲得了許多人類腦部活動的資料，如不同睡眠期，腦部活動的型式，以及癲癇病人抽搐時，腦部活動與正常未發病時的不同等；近來，科學家更發現人類及其他動物的「生物時鐘」，與光線誘使腦部減少Melatonin分泌有關，而melatonin是使人入睡的神經傳導物。如果將腦與人類行為、思想的關係納入考量，則更有無數留待探討的課題，也更突顯腦神經生理學對人類社會的衝擊。


 　　當然，二十世紀最令人振奮的生物學進展，就是生物技術科學。科學家利用對遺傳物質? DNA的操縱，幾乎是開拓了一個無所不能的領域。1953年，來自美國的James D. Watson與英國科學家Francis H. C. Crick共同在Nature雜誌第171卷發表了一篇關鍵性文章，題目是「Molecular structure of nucleic acid: A structure for deoxyribose nucleic acid」，確定DNA的立體構造為雙股螺旋體；至此生命科學的研究，開始逐漸邁入分子生物的時代。由DNA上的遺傳訊號到蛋白質構造之間的一系列過程，也被陸續揭示出來。


 　　首先，帶有基因的一段雙股DNA分子必須分開，接著利用特殊的酵素系統，依照DNA分子上的含氮鹽基序列，一次合成一段mRNA，故mRNA上的鹽基序列乃忠實的將DNA上的遺傳訊息抄錄下來，故這段過程稱之為「轉錄」，mRNA隨後離開細胞核，進入細胞質中，與核糖體結合，形成mRNA－核糖體複合體；此時，含有特定補密碼子（可與特定密碼子配碼子配對的三個含氮鹽基），並攜帶有特定胺基酸的傳送RNA（tRNA）就依據mRNA上密碼子的順序，依序接上胺基酸，最後合成一條有特定胺基酸序列的蛋白質，這項將鹽基序列翻譯成胺基酸序列的過程稱之為「轉譯」。


 　　所謂「重組DNA」是將兩段不同來源的DNA組合成一條DNA，這段DNA可被轉移到宿生細胞中，而重組DNA的基因可經過轉錄及轉譯的過程，製造出特定的蛋白質，以正確的表現此基因所帶有的遺傳訊息。1973年，科學家成功合成了人類史上第一段自然界中不存在的「重組DNA」。完成這項歷史性任務的科學家，是美國史丹佛大學的Stanley Cohen，Paul Berg以及加州大學舊金山分校的Herbert Boyer；換言之，科學家已經可以依據紙上的藍圖，建構出遺傳物質，這種技術就是大家所熟悉的「遺傳工程」。


 　　遺傳工程對人類的重大貢獻，首推人工胰島素的合成，直到重組DNA技術產製胰島素獲英國、美國、紐西蘭核准上市之前，胰島素的主要來源是豬和牛的胰臟，供應來源很不穩定。據估計，全世界約有6千萬名糖尿病病人，其中約4百萬人正以胰島素治療，而糖尿病的病人數目正以全球每年近2%的速度在增加，而施用胰島素的人數則以每年5-6%的速度增長。遺傳工程產製的胰島素，造福了千萬個糖尿病的病人。


 　　今日的生物技學，還得利於二十世紀許多關鍵技術的突破，如1983年由Kary Mullis發展出來的Polymerase Chain Reaction（PCR）技術，為分子生物技學帶來革命性的進展。PCR技術被廣泛使用在疾病的診斷、犯罪偵查、親源鑑定及許多生物技術科學的研發上。


 　　改變單一細胞的性狀並不是遺傳工程的目標，生技學家希望能在受精卵奔受精卵或胚胎時，即能增加或刪除細胞中的基因，改造遺傳訊息，「製造」出特殊性狀的子代。1981年左右，美國的Richard D. Palmiter及Ralph L.Brinster等人，即以顯微注射的技術，將一段病毒酵素（Herpes Thymidine kinase gene）打入老鼠的受精卵中，使母老鼠生出的小老鼠，體內細胞有能力製造病毒的酵素，成功的「製造」出基因轉移鼠。Palmiter 等人的成功，激勵了其他的研究群，製造了更多的基因轉移鼠，並將此技術拓展到果蠅、魚、海膽、青蛙、豬、羊、雞、牛等動物上，使人類能真正建構遺傳訊息，製造出基因轉殖動物，呈現出人類所設計的表型。除了顯微注射之外，以病毒為載體攜帶的外來基因，感染胚胎細胞，也是導入外來基因的方法；此外，將囊胚期胚胎中的幹細胞（未分化的細胞）取出，植入外來基因，再放入囊胚的技術，也被廣泛的使用。


 　　1996年，蘇格蘭愛丁堡近郊的Roslin研究所成功的複製了一頭羊，取名為桃莉（Dolly），這項遺傳工程技術的成功，震撼了世界每一個角落。Roslin研究群是將來自六歲大的母羊乳房細胞離體培育起來，再從一受孕的母羊體內取出一卵細胞，隨後將卵細胞的細胞核去除，再與乳房細胞融合，使卵細胞獲得新的細胞核，被換過核的卵細胞再以電極刺激，促使細胞分裂，分裂數次之後，再植入代孕母羊子宮中，發育成小羊。由於核中帶有6歲母羊整套的遺傳訊息，故小羊桃莉應該是6歲母羊的複製品。1998年，日本的科學家也成功複製了4隻小牛，可見複製動物的故事才正要開始。利用核轉植技術，科學家也正在嘗試以幹細胞複製人類的器官。


 　　「基因治療法」是二十世紀生物技術的另一項重要突破。具有醫療功能的基因，因，往往鑲入一環狀且經過特殊建構的DNA質體中，醫護人員將質體以皮下或肌肉注射的方式，打入病人體內，以達到治療效果。首位接受基因治療法的例子，是治療一位罹患腺嘌呤去胺脢（adenosine deaminase）基因異常（）的女孩Ashanthi De Silva，這是一種先天性免疫缺失症，她從四歲起接受基因療法治療，現在（2000年）已經13歲了，仍然接受定期的檢查與治療。基因治療法的目標還包括癌症、過敏、愛滋病等許多二十世紀無法解決的醫療難題。


 　　「生物晶片」將是二十一世紀的新興生物技術產業。基因晶片（gene chip）為生物晶片的一種，依照製造方式及附著在晶片上物質的不同，分為「寡核甘酸晶片」（Oligonucleotide Chip）及「DNA微陣列」（DNA Microarray）等兩種。「寡核甘酸晶片」是利用光化學原理，在每一直徑0.05毫米平方（mm2）的微小方格內，依照欲檢驗基因的核甘酸序列，合成一段寡核甘酸探針，故每個方格中的寡核甘酸的序列皆可能不同，使一片127cm×1.27 cm的晶片上，可同時檢驗4900個基因。使用時，將樣樣品DNA放大並兩股分開，並在每一條DNA尾端接上螢光標標籤，隨後滴在晶片上與探針雜合（hybridization），如果樣品中某基因發生突變，核甘酸序列無法與探針互補，則在適當的鹽濃度清洗下，會被沖洗掉，只留下完全互補的DNA配對。晶片隨後在顯微鏡下，以螢光偵測器判讀，並將千萬個雜合訊息傳送至電腦分析，沒有訊號的點代表此基因發生突變。「DNA微陣列」（DNA Microarray）在每一直徑0.05毫米平方（mm2）的微小圓點內，使用自動機械將PCR的產物（作為探針）以高密度附著上去，每個圓點中的探針皆可能不同，使一片2×2 cm2的晶片，可同時檢驗兩萬個以上的基因。樣品的測試方法與「寡核甘酸晶片」（Oligonucleotide Chip）相似。


 　　1990年科學家開始一項很有野心的計畫，稱為「人類基因組計畫」，預定以15年的時間，將人類約三十億個核甘酸的序列辨識出來。科學家借此資訊，可深入研究藏在其中的8至10萬個有功能的基因。更可配合生物晶片與基因治療技術，嘉惠千萬個罹患遺傳疾病或癌症的病人。這項計畫由於核甘酸判讀技術及選殖基因技術的改良，預期2000年夏天即可完成，較預期時間早了5年。


 　　生物技術的研發，與歷史上許多的新技術公諸於世之時一樣，也為社會帶來社會性的恐慌，尤其是在現代生物技術學中居於關鍵地位的遺傳工程技術，更為社會帶來倫理與宗教層面的衝擊，例如人是否可以是遺傳工程的對象？人是否允許被複製？基因治療所用的基因種類，是否應該加以限制？等問題，皆成為爭論的焦點。某些技術如「試管嬰兒」技術，也引起一灶一些新的問題，如精子和卵子的來原是否應該受限制？販賣精子和卵子是否為非法行為？代孕者是否應該有所規範？等。目前有部份國家，已經針對這種體外人工受精技術加以規範，如英國政府規定醫生每次只能用3到4個胚胎，以減少了一胎多嬰的現象；大部分的國家對精子或卵子的捐贈者，皆採用匿名的方式，有的國家甚至限制捐贈的次數，以防止涉及營利行為或倫理問題。


 　　DNA指紋屬於個人基本的特徵，故涉及隱私權，依常理應不得公開，基因圖譜更可能涉及個人權益，影響人生規劃。如果某人的基因圖譜顯示罹患類風濕性關節炎的機率，比正常人高30%，則他的基因圖譜將可能會影響其工作、婚姻、交友，甚至健康保險的費率。故基因圖譜應該列入隱私權的範圍。


 　　生物技術如果用在生物戰劑的研發。則對全人類將造成可怕的威脅，如伊拉克曾在1982及1988從美國取得炭疽病桿菌，並大量培養，以發展成生物戰劑。有鑑於此，美國疾病防治中心即列出伊波拉病毒、鼠疫桿菌等24種病原菌及12種毒素為違禁品，嚴格管制其運轉。


 　　文章已經進入尾聲，然而探索生命奧祕的旅程才剛要開始，生物由簡而繁的構造，彼此密切配合，從誕生到死亡，維繫了綿延不息的生命現象，在這過程中，生物皆能生產、孕育子代，使物種的生命也能綿延不息的存在地球上。然而，不可否認的，人類對生命現象維持的機制，仍然有許多疑問，尤其對人類自己的認識，可說甚為膚淺。許多疾病仍找不出疾病的根源，許多構造發育上的缺失，仍找不到原因；更值得注意的是，人對於「思想」（不論是意識或淺意識）如何產生？如何運作？幾乎是一無所知，至於人類在遺傳與行為上的關連，更是無更是無從理解。由此觀之，只掌握了遺傳的關鍵分子，解讀了遺傳訊息，即試圖去建構自然界不存在的新生命形態，或複製即有的生物體，彷如小孩子駕馭大車，充滿了危險。總之，「生命科學」是一門無限延伸的學問，但「遺傳工程」卻必須依人類認知的程度有所限制。